盐皮质激素受体拮抗剂临床应用

盐皮质激素(mineralocorticoid)是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素，主要生理作用是维持人体内水和电解质的平衡；

皮质激素受体拮抗剂（MRA）能够抑制盐皮质激素受体的过度激活，在临床上可用于多种慢性疾病的治疗。MRA可分为传统的甾体类（如螺内酯和依普利酮）和新一代的非甾体类（如非奈利酮等）。

目前临床使用较多的3种MRA为螺内酯、依普利酮和非奈利酮，在治疗慢性肾脏病、心力衰竭和高血压等疾病的疗效和安全性方面均有所区别。

目前，临床上所应用的螺内酯和依普利酮等属于甾体类MRA，主要用于治疗高血压和改善心力衰竭预后等，但存在受体的选择性差，可与雄激素受体/孕激素受体结合，可表现出性激素相关不良反应，如男性乳房发育等副作用或与MR结合效力低等问题。非奈利酮为非甾体类MRA，作用较强且安全，已被美国、欧盟、日本及中国批准用于降低CKD伴2型糖尿病（T2DM）患者的心血管和肾脏事件风险。

MRA与CKD

慢性肾脏病（CKD）是指由各种原因引起的肾脏结构和功能异常时间>3个月。我国目前约有1.2亿成人CKD患者，而糖尿病已在全球范围内成为CKD的主要病因,临床诊治中可将CKD分为伴T2DM和不伴T2DM两类。

MRA治疗CKD伴T2DM的临床应用建议：

推荐使用非奈利酮治疗CKD伴T2DM，以降低尿蛋白，延缓肾功能持续下降，降低终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死以及因心力衰竭住院的风险。

MRA治疗CKD不伴T2DM的临床应用建议：

可根据临床实际情况，酌情考虑使用MRA治疗CKD不伴T2DM患者，以降低尿蛋白、延缓肾病进展及降低心血管事件风险。

MRA与心力衰竭

心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血功能受损的一组复杂临床综合征，2017年全球心力衰竭患者已达6430万例，其病死率高且患病率仍在增加。

MRA治疗HFrEF的临床应用建议：

推荐使用螺内酯或依普利酮治疗HFrEF，以降低因心力衰竭住院和死亡风险

可根据临床实际情况，酌情考虑使用非奈利酮治疗HFrEF。

MRA治疗HFmrEF的临床应用建议：

推荐使用螺内酯治疗HFmrEF，以降低因心力衰竭住院和死亡风险。

可根据临床实际情况，酌情考虑使用非奈利酮及依普利酮治疗HFmrEF。

MRA与高血压

MRA治疗原发性高血压的临床应用建议：推荐使用螺内酯和依普利酮治疗原发性高血压和控制难治性高血压，但在与其他保钾作用的降压药如ACEI/ARB等合用时需注意高钾血症的发生风险。

可根据临床实际情况，酌情考虑使用非奈利酮治疗原发性高血压。

不良反应与管理

高钾血症

通常将血清钾浓度>5.0mmol/L定义为高钾血症。高钾血症是MRA临床应用中常见不良反应之一。MRA通过抑制MR介导的K+-Na+交换起到排钠保钾作用，因此血钾升高在一定程度上也反映了MRA的有效性。

TOPCAT研究报告的螺内酯治疗HFpEF患者的高钾血症发生率为18.7%，高于安慰剂组的9.1%；

依普利酮在EMPHASIS‑HF研究中治疗HFrEF患者的高钾血症发生率为8.0%，高于安慰剂组的3.7%；

FIDELITY汇总分析显示，非奈利酮治疗CKD伴T2DM患者的高钾血症发生率为8.8%，高于安慰剂组的3.8%，但血钾增幅低，与安慰剂组平均血清钾浓度的最大差值0.21mmol/L。

临床防治建议：

1.加强高钾血症高危人群及危险因素的识别：

心血管疾病、CKD、心力衰竭和糖尿病等患者以及合并应用ACEI/ARB、β受体阻滞剂、非甾体类抗炎药、地高辛等患者可增加高钾血症的风险。

2.定期监测血钾：

起始MRA治疗前应评估血钾浓度，建议在血钾水平≤5.0mmol/L时起始MRA治疗。建议起始MRA治疗或增加MRA剂量后2周复查血钾，之后血钾监测频率为1次/月，直至治疗方案及血钾稳定后可改为每1~3个月1次。

3.一般管理：加强患者教育和指导，限制摄入富含钾离子的食物，避免使用钾补充剂、含钾高的中药制剂等。

4.给予降钾药物干预：

（1）促进细胞外的钾离子向细胞内转运，如使用碳酸氢钠或葡萄糖+胰岛素溶液等；

（2）促进钾离子排出体外，如排钾利尿剂、新型钾离子结合剂（环硅酸锆钠）、新型钾离子交换树脂等。

性激素相关副作用

螺内酯对MR的选择性低，其与性激素之间具有相似的分子结构，因此可与雄激素受体/孕激素受体等性激素受体结合，可能发生多种性激素相关副作用，例如男性出现乳房发育、乳房疼痛或压痛以及勃起功能障碍等。

临床防治建议：

1.可根据患者情况酌情首选高选择性的MRA（非奈利酮或依普利酮）。

2.螺内酯治疗后出现男性乳房发育症的患者建议酌情减量，必要时停药或改用高选择性MRA。停药后男性乳房发育症大多可恢复，停药不能自愈者可考虑他莫昔芬等药物治疗。

3.对于使用螺内酯后出现女性月经紊乱和乳房疼痛患者，建议酌情减量，必要时停药或改用高选择性MRA。